背景

医护人员接触抗癌药物是一个严重的问题，并可能导致健康危害，如致癌或遗传毒性。这些问题已经通过多项研究，包括我们在临床上抗癌药物污染的报告，以及人体暴露于医护人员[尿液中检测到抗癌药物的报告支持1 - 4 ]。虽然在这些情况下使用生物安全柜（BSC）或封闭系统，但仍然观察到环境污染。职业性抗癌药物暴露的主要途径是吸入，表皮吸收和摄入。吸入似乎是主要的暴露途径[ 5 ]。

环磷酰胺（CPA）是最常报道的药物，作为抗癌药物暴露的指标。这是因为CPA在室温（≥23°C）蒸发，具有致癌性和致畸性，是癌症化疗中最常用的处方药之一[ 6 ]。空降CPA已经在抗癌药的制备环境[被检测到7，8]。蒸发可能是由于CPA液滴在制备过程中散落，溢出，处理设备的处理以及处理患者的排泄物造成的。因此，在制备抗癌药物注射剂时（特别是在不使用BSC和封闭系统时），清洁制剂环境或溢出溶液，以及粉碎或强制使用时，强烈建议在日本指南中使用N95口罩或其他防渗透口罩。去胶囊口服抗癌药物[ 9 ]。然而，尚未评估医用口罩对汽化的抗癌药物如CPA的耐渗透性。活性炭吸附各种化学物质。我们报道了含有活性炭的工作表吸附了制备过程中分散的抗癌药物滴[ 10]。因此，预期含有活性炭的掩模的吸附能力足以防止汽化的抗癌药物。然而，使用与普通掩模类似的方法评估活性炭掩模防止抗癌药物渗透的能力。该研究调查了临床使用面罩对汽化CPA的渗透性，并确定了蒸发CPA渗透性的抑制是否归因于面罩的吸附能力。我们还比较了具有不同特性的三种类型的掩模，其具有褶皱型或立体型，用于形状，活性炭的存在。

方法

物料

褶皱型棉质口罩（PCM）用于由Hasegawa Menko Co.，Ltd。（Nagoya，Japan）制造的一次性手术口罩（No.433619）。褶皱型活性炭口罩（PAM）是由日本医疗用品株式会社（日本旭川）制造的Hopes手术口罩（JM-28C）。立体型活性炭掩模（SAM）使用由Koken Co.Ltd。（Tokyo，Japan）制造的Maskey MD。表中所示三种口罩的细节表1。1。CPA用于Endoxan输注Ⓡ由Shionogi＆Co.，Ltd。（Osaka，Japan）制造的500mg。至于液相色谱飞行时间质谱（LC-ITTOF-MS），液相色谱质谱（LC / MS） - 级乙腈和蒸馏水（日本大阪和光纯化学工业株式会社）的CPA测定）被使用。关于通过高效液相色谱（HPLC）进行的CPA测定，使用HPLC级乙腈和蒸馏水（Wako Pure Chemical Industries，Ltd.，Osaka，Japan）。使用特级乙醇（Wako Pure Chemical Industries，Ltd.，Osaka，Japan）。

表格1

实验面具清单

面膜类型	褶皱式棉质面膜（PCM）	褶式活性炭面膜（PAM）	立体式活性炭口罩（SAM）
品牌名称，目录号	一次性口罩（No.433619）	希望手术口罩（JM-28C）	Maskey MD
照片
材料	聚丙烯无纺布纸	聚丙烯和人造丝无纺纸，纤维成型活性炭	聚酯和聚酰胺过滤器，纤维形成的活性炭（密度为200 g / m2）
厚度	0.2毫米	1.0毫米	2.9毫米
性能测试	BFE; 99.0％ PFE; 98.8％	BFE; 97.4％ PFE; 未经测试	甲醛（0.5 ppm，40 min）和二甲苯（20 ppm，43 min）的渗透性阻隔性能。
生产厂家	Hasegawa Menko Co.，Ltd。日本名古屋。	日本旭川医疗用品有限公司。	Koken Co. Ltd.日本东京。

BFE细菌过滤效率（％），PFE颗粒过滤效率（％）

评估面膜的CPA渗透性

图  1描绘了用于测量CPA渗透性的装置的示意图。气化方法和CPA恢复已经在别处[描述11，12 ]。将CPA用作抗癌药物并制备成2mg / mL的溶液。将CPA（4mg / 2mL）在60℃下在1.1L封闭室中蒸发。含有蒸发的CPA的空气通过100cm 2使用空气泵（MP-Σ3; Shibata Science Co.，Ltd.，Saitama，Japan）制备每个掩模。流速设定为1L / min，这是泵的最大流量。当回收的CPA量达到最大值4mg时，通气和恢复时间设定为1小时。将通过面罩的空气在10mL 50％乙醇中充气，收集CPA用于数量分析。乙醇用作回收介质，因为CPA易溶于乙醇; 然而，将乙醇稀释至50％以通过通气抑制乙醇的蒸发。这些条件下的CPA回收率约为0.1％。

图。1

用于蒸发的CPA的掩模渗透性的实验设备的示意图。图1显示了用于蒸发的CPA的掩模渗透性的实验设备的示意图。将CPA水溶液（4mg / 2mL）在室（1.1L）中蒸发并保持在60℃。CPA包括使用空气泵以1.0L / min的流速通过三种类型的掩模（100cm 2）1小时的空气。通过这些掩模的空气在10mL 50％乙醇溶液中回收，并通过液相色谱飞行时间质谱法测定

评价面膜的CPA吸附能力

图  2描绘了掩模的CPA吸附能力的示意图。为了考虑每个掩模防止CPA渗透性是否归因于掩模材料的吸附能力，将每个掩模片（5cm 2）浸入10mL CPA溶液中并在20℃下摇动1小时，然后测量CPA浓度。CPA浓度设定建立浓度梯度（50-2,500μg/ mL），以观察从低浓度到高浓度的吸附变化，而不是用于蒸发。浸渍1小时后，通过HPLC测量溶液的CPA浓度。

图2

CPA吸附能力实验示意图。图2显示了掩模的CPA吸附能力的示意图。将每个掩模片（5cm 2）浸入各种浓度的CPA溶液（10mL）中并在20℃下振荡1小时。浸渍1小时后，通过HPLC测量溶液的CPA浓度

结果

评估面膜的CPA渗透性

图  3表示每个掩模的CPA渗透率细节。对照组（无面罩）恢复的CPA量为3.734±0.543μg。相反，使用掩模显着降低了恢复的CPA量（F 3,16  = 143.7， 通过单向ANOVA p <0.001）。该CPA量从PCM回收和PAM均显著降低（0.538±0.098微克，p  <0.001，和0.236±0.193微克，p  <0.001）比那些从控制回收。从PAM中回收的CPA量与从PCM中回收的量没有显着差异（p = 0.483）。但是，从SAM中回收的CPA数量低于定量限。在五次SAM测量中，我们未能在两次测量中检测到峰值，其他三次低于定量限值。因此，从SAM回收的CPA量估计为<0.006μg。

图3

蒸发的CPA的掩模的渗透性（n  = 5）。图3显示了蒸发的CPA的掩模的渗透性。每组中的测定重复四次。每个条表示为平均值±标准□;控制（无掩模），; PCM ;; PAM , ; SAM。***表明与对照相比，Tukey试验存在显着差异，风险比小于0.1％。SAM表示低于定量限

评价面膜的CPA吸附能力

图  4表示每个面罩的CPA吸附能力。双因素方差分析的结果如下：CPA浓度，F 4,60  = 11.1，p  <0.001; 掩模，F 3，60  = 22,526.3，p  <0.001，和CPA浓度×掩模相互作用，F 12，60  = 6.5，p <0.001。PCM浸渍溶液中的CPA浓度略低于对照物。PAM浸渍溶液中的CPA浓度显着低于对照和PCM的CPA浓度。然而，降低幅度很小，剩余的初始浓度为87.2-93.8％。相比之下，SAM浸渍溶液中的CPA浓度显着降低，并且低于初始浓度50-1,000μg/ mL时的检测限。尽管在2500μg/ mL时检测到CPA，但发现显着降低，仅剩余3.1％的初始浓度。

图4

浸没在CPA溶液中的掩模的吸收能力（n  = 4）。图4表示浸入CPA溶液中的掩模的吸收能力。每组中的测定重复五次。每个条表示为平均值±标准偏差，□;对照（无掩模），; PCM ;; PAM , ; SAM。*，**和***表示Tukey测试的显着差异，与对照相比，风险比分别低于5％，1％和0.1％。††和†††表明Tukey测试存在显着差异，与PCM相比，风险比低于0.1％和1％。‡‡‡表明Tukey测试显着差异，与PAM相比风险比小于0.1％。SAM中50-1000μg/ mL表示低于定量限

讨论

在之前的研究中，即使使用了BSC，也报告了环境污染和人体暴露[ 13 ]。在我们医院进行的污染调查发现，尽管使用封闭系统来制备和处理CPA [ 1 ]，但在BSC之外的氟尿嘧啶（5-FU）和注册会计师的环境污染仍然存在。出于这个原因，人们认为，在IIb类BSC准备期间，当人员的手臂进出机柜时，空气屏障可能会失效。人们还认为，分散在制剂中的抗癌药物会粘附在输液表面，并通过输液袋或瓶子流出BSC [ 14]]。从BSC中泄漏的药物会通过粘附到皮肤或吸入蒸发的形式而导致人体暴露。因此，戴口罩至关重要。

本研究中汽化CPA的粒径和物理化学性质（雾形式或分子形式）尚不清楚。然而，当通过三种掩模类型过滤汽化的CPA时，观察到回收的CPA量的差异。通过PFE（平均粒径0.1μm的胶乳）评价，PCM具有≥95％的渗透性防止。研究结果表明，面罩捕获了大部分CPA，包括直径≥0.1μm的颗粒。与没有掩模的条件下检测到的量相比，渗透掩模的CPA量减少了85.6％，即使使用PCM也是如此。因此，在某种程度上，戴上面膜可能有效减少抗癌药物滴剂的吸入。然而，一些CPA通过面罩过滤并在本研究中被恢复。分子或颗粒形式的蒸发的CPA的直径可能小于掩模的捕获范围。这表明用正常的手术口罩不能完全防止吸入蒸发的CPA。在评估各种面罩的活性氧（ROS）渗透性的研究中报道了类似的现象。颗粒状ROS的去除效率为83.5-94.1％，而气态ROS的去除效率仅为1.3-21.1％[15]。从SAM中回收的CPA量意味着CPA的渗透率非常低（五个样品中的两个样品中没有峰值检测，另外三个样品中没有低于定量限值）。SAM的这种良好性能可能是由于活性炭捕获气态CPA以及颗粒形式的CPA。为了评估这种可能性，我们将掩模片浸入CPA水溶液中并检查CPA浓度的变化。含有活性炭（PAM和SAM）的掩模比不含活性炭的PCM更大程度地降低了溶液中的CPA浓度。这些差异似乎可归因于活性炭。特别地，SAM显示出比PAM更强的CPA吸附。认为这种差异有助于防止蒸发的CPA的抗渗透性。2）。尽管制造商未规定PAM中活性炭的密度，但活性炭的厚度在宏观上比SAM中的碳的厚度小。在通过接合在制备药物医护人员使用的掩模已经被检测的抗癌药[ 3，4 ]。因此，活性炭面膜的药物吸附能力似乎是预防医务人员中抗癌药物暴露的有益因素。

这项研究有一些局限性。在日本指南[ 9 ]中推荐使用具有N95标准或优异性能的面罩。然而，本研究中使用的三种面罩类型未针对N95标准进行检查。通常，对于直径>0.1μm的颗粒，褶皱型外科口罩的过滤效率比N95口罩的低约20-30％[ 16]]。此外，面部和面罩之间的间隙可能导致泄漏，这取决于面罩设计和医护人员的适当使用，随后影响过滤效率。如果面罩不适合，当空气绕过过滤器时，其过滤效率会降低。Rengasamy等。据报道，褶皱型口罩的泄漏量大于立体型口罩[ 17 ]。但是，在这个研究条件下，面膜切成100 cm 2用两个漏斗夹住，并通风为扁平形状。因此，认为在该结果中没有反映掩模形状的差异。预防抗癌药物吸入的有效性可能低于本研究结果。此外，我们的研究在实验条件方面存在局限性。通过面罩预防药物渗透性可能是由于50％乙醇的低回收率。尽管相当大量的CPA可以穿透面罩，但是面膜防止药物渗透的能力可能被低估了CPA的低回收率。尚不确定本研究中是否正确复制了制备和施用抗癌药物的医疗实践环境。静息时人的呼吸率为8-11 L / min（https://unit.aist.go.jp/riss/crm/exposurefactors/documents/factor/body/breathing_rate.pdf。go.jp / riss / crm / exposurefactors /）; 我们研究中的气流以十分之一的速度进行。当气流更快时，气态CPA的吸附可能会减少，因为药物与活性炭的接触时间较短。此外，渗透率仅评估1小时。与临床环境中的面罩交换周期相比，这可以被认为是短的。长时间使用后，CPA可能会通过面罩过滤。我们选择CPA是因为它容易挥发并且是一种强效的抗癌药物。抗癌药如异环磷酰胺和CPA蒸发和污染临床设置的能力是已知的[ 11，18]。此外，在医院空气样本中检测到5-FU和甲氨蝶呤[ 18 ]。未来的研究也应该调查面膜对CPA以外的药物的渗透性。

CPA职业接触限值估计为0.1μg/ m 3 /天[ 19 ]。估计医护人员在8小时内吸入大约3840-5280L的空气。虽然吸入CPA的生物利用度未知，但体表正常的医护人员允许的CPA浓度（1.73 m 2估计为0.03-0.05 ng / L。医院空气样本研究中的CPA污染报告为<0.04-10.1 ng / L [ 7 ]和0.24 ng / L [ 8]。在临床污染环境中没有面罩的吸入可能超过每日CPA暴露限值。与没有掩模的情况相比，SAM使CPA渗透量降低了> 99.8％。当SAM在类似于吸入CPA暴露期间可能发生的医疗环境中使用时，吸入的CPA可能预期低于每日暴露耐受限度。因此，使用活性炭掩模可能是比使用其他类型掩模更好的选择。

该研究首次报道了医用口罩对雾化抗癌药物渗透性的检测。此外，检查了含有活性炭和普通掩模的掩模之间的性能差异。含有特定种类活性炭（SAM）的掩模显示出良好的渗透性防止。活性炭吸附抗癌药物的能力被认为是其有效性的潜在机制。在未来的研究中，我们期望制定含有活性炭的医用口罩的N95标准。可能有必要通过监测医务人员中抗癌药物或其代谢物的尿液水平来评估活性炭面膜的性能与N95标准。

结论

向医护人员使用活性炭口罩可能会阻止抗癌药物的吸入。