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【研究】舍曲林在过量使用时的药代动力学和活性炭的作用

发布日期:2018-11-15 09:52 来源:活性炭网 作者:活性炭网 浏览数:

目标 研究过量服用舍曲林的药代动力学(PK)和单剂量活性炭(SDAC)的作用。 方法 患有舍曲林过量的毒理学单位的患者记录了人口统计学和临床​​信息,并收集连续血清用于测量舍

关于这个主题已经知道了什么

  • 没有数据可用于描述过量服用舍曲林的药代动力学。
  • 目前,建议在药物摄入后最多1.h使用单剂量活性炭

这项研究增加了什么

  • 舍曲林在过量服用中的药代动力学与治疗用途中的相似。
  • 在过量服用舍曲林后长达4小时的活性炭增加了舍曲林的清除率并降低了AUC。
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介绍

抗抑郁药物是过量用于故意自我中毒的主要药物之一。在过去的20年中,所开出的抗抑郁药的类型已经发生变化,因此可用并服用过量。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs),西酞普兰,依他普仑,氟西汀,氟伏沙明,帕罗西汀和舍曲林,现在是精神疾病最常用的处方药组之一,特别是抑郁症1 - 3它们也是故意自我中毒中最常见的一类药物之一4这些药物的主要毒性作用是5-羟色胺毒性,大约15%的SSRI过量服用导致5-羟色胺毒性需要住院和治疗55-羟色胺毒性,通常被称为“5-羟色胺综合征”,可能危及生命,并表现为神经肌肉兴奋(阵挛,肌阵挛,反射亢进和/或震颤),自主神经过度活跃(心动过速,发热,发汗和/或瞳孔散大)和心理改变地位(混乱,激动和/或兴奋)。严重的血清素的毒性可能需要紧急医疗措施和密集的监测5 - 7

尽管抗抑郁药过量的重要性,但研究过量服用抗抑郁药物的药代动力学(PK)和药效学(PD)的研究却很有限。了解过量服用药物的PK和PD对于量化和了解这些药物在过量时间内过量服用的可能影响以及指导风险评估和治疗非常重要8有在过量舍曲林的PK,没有任何信息,尽管过量是最常采取的SSRIs的一个5

近年来,关于使用单剂量活性炭(SDAC)治疗过量患者的问题一直存在争议。建议表明,施用是在改善的临床结果是无效的,特别是如果给定的超过1个H-过量交910然而,最近的PK和PD研究调查抗抑郁药和抗精神病药物过量净化程序已经发现,当给予1个多小时后,摄入使用SDAC可能有益处11 - 14西酞普兰过量服用后吸收的部分减少了22%,摄入后1至4小时施用SDAC时间隙增加了72%11类似地,在喹硫平过量,药物的吸收分数减少了35%SDAC给药后超过以下过量1个小时12在西酞普兰过量服用的情况下,这可以转化为有意义的临床效果,服用SDAC后过量服用4小时可降低QT延长的风险13类似的有益作用已被证明在艾司西酞普兰和文拉法辛研究14 - 16

在治疗剂量研究后,舍曲林的PK信息有限。口服给药后,药物缓慢吸收,口服给药后4至6小时出现最大浓度(max17它通过许多细胞色素P450(CYP)同工酶(CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6和CYP3A4)的经过广泛的首过代谢,以产生用于羟色胺再摄取,N- desmethylsertraline弱活性代谢物17 - 20母体化合物的半衰期,舍曲林,是大约26小时,这是结合约98%的蛋白质2122舍曲林似乎遵循线性动力学,治疗应用,与测得的血浆浓度的舍曲林与剂量成正比超过50-200毫克一天的范围-1 23

本研究旨在描述舍曲林在过量使用中的药代动力学,使用群体分析方法量化剂量与药物浓度时间过程之间的关系,并研究SDAC给药对舍曲林过量服用PK的影响。

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方法

研究设计和设置

这是使用从2001年2月至2010年2月服用过量舍曲林的患者前瞻性收集的药物浓度数据的舍曲林的群体药代动力学研究。从患者获得书面知情同意书以收集血样用于分析舍曲林。该研究得到了亨特地区研究伦理委员会和纽卡斯尔大学人类研究伦理委员会的批准。该研究在一个区域毒理学部门进行,该部门接受来自50多万人口的所有中毒和过量患者的转诊和入院。

耐心

收集入院期间入院的所有患者的人口统计学和临床​​信息,并保存在临床数据库中。详细信息包括年龄,性别和与药物过量有关的信息(药物过量的时间,药物的数量[强度和数量]),共同摄取者,临床效果和任何给药治疗(单剂量活性炭[SDAC])。治疗由入院临床毒理学家确定。使用专有的SDAC产品,其配制为50g活性炭在250ml纯净水中的悬浮液,其中蔗糖,丙二醇,甘油,柠檬酸和氢氧化钠作为赋形剂(Carbosorb®,Phebra Pty Ltd,NSW,Australia) )。在入院时和住院期间从患者收集血样。收集的样本数量取决于住院时间和患者提供血液样本的意愿。记录确切的时间。

Dosing history was obtained from the patient on admission and then on subsequent occasions when reviewed by the attending toxicologist. This was also corroborated where possible by friends/relatives, the ambulance officer record and by tablet counts when available. In this study drug overdose was defined as any dose greater than the maximum daily dose where the intention was self-harm. Uncertainty in the reported dose was assessed based on the reliability of the history using a previously described veracity score 11使用五点分类量表对准确性进行评分,范围从准确的历史(得分= 0;精确给药)到非常差的病史(得分= 4;允许的报告剂量的大误差)。在这项研究中没有具有准确病史的患者,因此得分为1,就好像它是精确的给药史。过量时间(称为模式时间)的不确定性也包括在分析中,并且基于允许使用最早可能的摄取时间(最后一次与家人或朋友联系)和最近可能的摄取时间的摄取时间范围(例如救护车呼叫时间)。本研究中模型时间范围为5分钟至2小时。

药物分析

将收集的样品离心,并在分析前将取自管的血清在-20℃冷冻。使用Kristensen 等人描述的方法,使用高效液相色谱(HPLC)进行舍曲林浓度的测量舍曲林的检出限为0.005 mg l -1 24在我们的研究中测量的舍曲林浓度在0.016和0.896mg l -1之间

药代动力学分析

使用非线性混合效应建模软件Monolix?版本4.2(Lixoft,Orsay,France,http://www.lixoft.com进行群体药代动力学分析,该软件利用随机近似期望最大化算法(SAEM)和马尔可夫链。蒙特卡罗(MCMC)程序计算人口的最大似然估计值和PK参数的主题差异25对于所有计算,链的数量固定为15,证明了收敛性。

评估并比较具有零级和一级口服吸收动力学的一室和两室模型以及具有和不具有Michaelis-Menten消除的模型,以确定最佳结构模型。对于剩余的不明原因的变异性,评估了添加剂和比例模型以及两者的组合。假设模型中包括的主体变异性(BSV)具有对数正态分布。使用该模型估计的初始参数是吸收率系数(a),生物利用度(F),移位滞后时间(s,滞后),分布容积(V)和清除(CL)。使用BSV的移位滞后时间来改变剂量时间以允许在报告的剂量时间之前和之后的剂量时间的不确定性,而不是估计真实的滞后时间。

参数初步估计是从舍曲林的早期药物代谢动力学研究取172226a的初始值为0.5h -1基于来自公开文献22的舍曲林的治疗用途的多剂量施用类似地,CL(100 l h -1)和V(3500 L)模型中使用的初始估计值基于70 kg成年人22

过量服用历史的不确定性

我们试图以包括报道剂量(真实性分数)两种不确定性和摄入的报告时间(MOD-时间),类似于以前的分析11122728然而,之前的准确性包括在模型中,允许剂量的不确定性(Δ剂量)从平均值为零的正态分布和基于准确性11的加法和比例分量的精确度中得出这在Monolix中是不可能的,并且剂量的不确定性通过允许主体变异性(BSV)的相对生物利用度(F)来建模。)然后可以通过准确性得分进行修改。首先,将相对生物利用度固定为1,并且估计每个患者的BSV以考虑剂量的不确定性。然后绘制针对每个准确度分数的F上的BSV 以确定准确性是否提供任何附加信息(即,对于较小的准确性分数,BSV较小)。然后将具有最低准确度得分(本研究中为1)的患者的BSV设定为零。然后,BSV因为增加准确性得分而受到限制,以解决不确定性增加的问题。在具有和不具有准确性得分的情况下比较模型。

类似地,剂量时间(模型时间)的时间不确定性不能使用如先前报道的分布形式12并入模型中,因为它在建模期间引起不稳定性。因此,通过在模型中使用移位滞后时间参数(s,滞后)并且在该s上使用BSV 来表示剂量时间的不确定性,滞后参数表示剂量时间的不确定性。为此,所有剂量时间和药物浓度测量的时间提前1小时以允许“负”时间效应(即在报告的摄取时间之前服用的药物),因为传统的滞后时间参数仅为正。应该注意的是,s,滞后 参数不被用作传统的滞后时间参数(即表示胃肠道吸收的滞后),而是作为过量时间的不确定性。

协变量的影响

通过目视检查个体参数估计值感兴趣的协变量来探索协变量的影响,包括年龄和性别年龄和性别未被包括在最终模型评估中,因为视觉上没有关联。没有考虑体重,因为大多数患者无法获得体重。在住院期间称重过量的患者不是常规进行的,因此不可能包括在模型中。

在考虑剂量和剂量时间的不确定性后,包括SDAC的给药。评估SDAC的作用是对相对生物利用度(F -char)的分数影响和对CL(CL-char的分数影响对于未给予木炭的患者,该因子设定为1,即对生物利用度或清除率没有影响。

因此,在该模型中,木炭对清除效果的估计是:

方程图像

其中θCL,是间隙的典型值。类似的推理用于估计木炭对吸收的相对分数(F)的影响。

最终模型选择和评估基于许多标准,包括拟合优度图,其中包括观察预测,加权残差图和视觉预测检查(VPC)。使用重要性采样计算对数似然,并通过对数似然的差异(-2LL)来区分模型。一个P的值0.05被认为是统计显著。对于在模型中包含协变量,参数(F或CL)中20%的变化被认为是临床上显着的变化,如先前的研究11所示我们还检查了主题变异性估计,偏差分布误差和对数似然比检验的减少。

根据个体预测,计算每个患者的衍生药代动力学参数,包括半衰期(1/2),最大血清浓度(max),最大血清浓度时间(max)和曲线下面积(AUC)。最终模型中的患者参数。然后将得出的参数表示为整个组的中值和范围。通过模拟1000名患者并绘制中值浓度时间的关系,创建研究中所采用的中位剂量的典型浓度时间图

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结果

患者数据

研究期间招募了28名患者,其中21名为女性,中位年龄为32岁(15-55岁)。报告的中位剂量为1550mg(250-5000mg)。1中提供了患者人口统计信息 21名患者共同摄入其他药物和/或酒精作为其过量服用的一部分。已知没有任何共同摄入的药物抑制或诱导舍曲林的代谢,因此不再考虑共同摄入的药物。28名患者中的7名(25%)出现血清素毒性。4名患者(14%)的格拉斯哥昏迷评分(GCS)<15,但只有一名患者的GCS <10。一名患者接受重症监护,并需要插管和通气以获得镇静剂共同摄入的药物。没有死亡或其他主要并发症,包括癫痫发作,心律失常和低血压。

表格1

患者人口统计和过量信息

  中位数(范围) 患者人数(%)
年龄(岁) 32(15-55) 28(100)
  7(25)
在过量服用事件之前,对舍曲林患者规定的治疗剂量(mg) 100(25-200) 24(86)
过量报告(mg) 1550(250-5000) 28(100)
共同摄入的药物/物质:    
  10(36)
镇痛药(扑热息痛,可待因,布洛芬)   6(21)
抗凝血剂(华法林)   1(4)
抗癫痫药(丙戊酸钠)   1(4)
抗组胺药(右旋氯苯那敏,多西拉敏)   3(11)
抗高血压药(阿替洛尔,坎地沙坦)   2(7)
抗精神病药(奥氮平,喹硫平,利培酮)   3(11)
苯二氮卓   4(14)
减充血剂(去氧肾上腺素,伪麻黄碱)   2(7)
草药制剂(缬草)   1(4)
不明物质   1(4)
  9(32)
测量的舍曲林浓度范围(mg l -1 0.016-0.896  
准确度得分    
1   14(50)
2   11(39)
3   3(11)
4   0(0)
单剂量活性炭(SDAC)   7(25)*
SDAC治疗患者中位数过量(mg) 1900(250-2800)
未接受SDAC治疗的患者中位数过量(mg) 1500(300-5000)
*一名患者接受部分剂量的SDAC约12.5 g。

7名患者接受SDAC治疗,尽管其中一名患者仅接受了约四分之一的剂量。在报告的过量服用时间后,对这7名患者的木炭给药时间为1.5至4小时(中位时间3小时)。这七名患者​​摄入舍曲林的中位数过量为1900毫克(250-2800毫克)。

从28名患者中收集了总共77份血液样本,每位患者的中位数为2个样本(范围1-6)。用于分析舍曲林浓度的血液采样时间在报告的药物摄入时间后的1.17-68小时范围内。每位患者仅在一次服用过量后服用。

药代动力学分析

28名患者的剂量标准化血浆浓度 - 时间曲线显示在图  1中,具有一级吸收和线性消除动力学的一个室模型充分描述了数据。比例误差模型提供了最佳误差模型,因为组合的附加和比例误差模型产生可忽略的附加误差或改进。

包含图片,插图等的外部文件。对象名称为bcp0079-0307-f1.jpg
图1

观察到剂量标准化的舍曲林浓度(至中位治疗剂量100mg)过量服用后的时间的关系。包含图片,插图等的外部文件。对象名称为bcp0079-0307-mu1.jpg,患者给予活性炭; 包含图片,插图等的外部文件。对象名称为bcp0079-0307-mu2.jpg,患者未给予活性炭

在F上包含BSV改进了模型。F上BSV 真实性评分的关系曲线显示F上的准确性和BSV之间没有关系(图S1),并且试图结合准确性并未改善模型。包含s,滞后改善了模型和s,最初估计滞后接近1(即确认实际给药时间偏移了1小时),s,滞后随后被固定为1和BSV S,滞后估计。SDAC对CL和F的影响被单独考虑。估计SDAC的施用使CL增加1.9倍(P <0.05)<0.05)。相反,SDAC给药使F降低了27%(P > 0.05),这在统计学上没有显着意义。

最终模型是具有s,滞后和比例残差模型的单室一阶输入模型。最终模型在F上结合BSV,固定为1,BSV在s,滞后,也固定为1,以分别允许患者之间的剂量和剂量时间的变化。最后,该模型将SDAC纳入协变量,对相对清除率(CL-char具有分数影响图  2显示了最终模型的拟合优度图。2中描述了具有建模决策和最终模型参数的基础和最终模型的典型平均群体PK参数估计 得到的舍曲林的药代动力学参数包括在表  3中给予SDAC的患者的中位半衰期为15小时(IQR 10.7-22.2小时),而未给予SDAC的患者为29.4小时(IQR 26.4-30.8小时)。给予SDAC的患者的中位AUC为5.63 mg l -1  h(IQR 3.86-8.82 mg l -1  h),而未给予SDAC的患者为15.13 mg l -1  h(IQR 7.63-20.84 mg l -1  h)。显示SDAC对最终模型的PK参数影响的图显示在图  3中

包含图片,插图等的外部文件。对象名称为bcp0079-0307-f2.jpg
图2

拟合优度-地块包括(A)一种视觉预测检查(VPC)示出了与10所观察到的数据,50 和90 百分位值和(B)观察的曲线图个体预测从最终模型

表2

使用Monolix®版本4.2的参数估计和单剂量活性炭对生物利用度和清除率的影响

  基础模型 型号1 - SDAC F -char 模型2 - 最终SDAC CL-char
  平均值(RSE%) 平均值(RSE%) 平均值(RSE%)
结构模型(θ)
s,滞后(h) 1(固定) 1(固定) 1(固定)
a(h -1 1.06(83) 1.02(95) 0.895(42)
F 1(固定) - 1(固定)
V(l) 5130(15) 4730(14) 5340(18)
CL(lh -1 151(20) 144(19) -
F -char - 0.731(178) -
θ ˚F - 1(固定) -
CL-char - - 1.92(70)
θ CL - - 130(34)
主题方差(ω)之间
s,滞后 0.849(45) 0.794(51) 0.922(52)
a 1.51(139) 1.63(104) 1.02(77)
F 0.321(40) 0.275(43) 0.303(48)
V 0.087(95) 0.146(80) 0.085(219)
CL 0.18(77) 0.109(134) 0.126(103)
比例残差的变异系数(CV%) 11.8 11.9 11.7
目标函数(-2对数似然值) -207.10 -208.09 -212.04

s,滞后 =移位剂量时间(估计时间加1小时),a =吸收速率常数,F =相对生物利用度,V =分布容积,CL =清除率,F -char = SDAC对生物利用度的分数影响,CL-char = SDAC对清除率的分数影响。CL = θCL × CL-char˚F =θ ˚F × ˚F ˚F -char

表3

28例患者服用过量服用舍曲林的药代动力学数据和SDAC的效果,以1500 mg中位数服用过量为基础

  总计(n = 28) 没有SDAC(n = 21) SDAC(n = 7)
  中位数[范围] 中位数[范围] 中位数[范围]
1/2(h) 27.6 [19.3-30.6] 29.4 [26.4-30.8] 15 [10.7-22.2]
max(mg l -1 0.25 [0.18-0.42] 0.33 [0.18-0.43] 0.22 [0.18-0.42]
max(h) 2.8 [2.1-3.6] 2.9 [2.3-3.6] 2.5 [1.9-3.6]
AUC(mg l -1  h) 8.96 [6.45-19.08] 15.13 [7.63-20.84] 5.63 [3.86-8.82]
包含图片,插图等的外部文件。对象名称为bcp0079-0307-f3.jpg
图3

图表显示单剂量活性炭去污的效果,(A)过量1500 mg的血浆浓度 - 时间过程的对数中值,(B)曲线下面积(AUC)(显示中位数和范围), (C)舍曲林过量后的最大血浆浓度(max)(显示中位数和范围)和(D)半衰期(显示中位数和范围)。包含图片,插图等的外部文件。对象名称为bcp0079-0307-mu3.jpg,没有SDAC; 包含图片,插图等的外部文件。对象名称为bcp0079-0307-mu4.jpg,SDAC

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讨论

该研究已经确定了舍曲林在过量服用中的药代动力学和SDAC的作用。过量使用舍曲林的PK曲线最佳描述为使用Monolix®进行线性消除的单室模型,并且与治疗剂量的舍曲林的先前药代动力学研究类似。通过将舍曲林的清除率提高1.9倍来降低AUC和max的中值(图  2),用SDAC去污具有有益效果这表明给予SDAC可能有益,但需要进一步研究以确定这种对药代动力学的影响是否转化为临床益处。

口服给药后,舍曲林在给药后4-6小时达到峰值血浆浓度17药物通过多种代谢途径经过广泛的首过代谢17 - 19之前对过量服用药物的药代动力学的研究发现,SDAC对CL和F有不同的影响SDAC能够结合未吸收的药物,因此可以影响相对生物利用度。此外,活性炭可能能够通过胃透析从循环中除去一些药物。西酞普兰过量SDAC增加CL和下降˚F 11相反,在喹硫平过量时,观察到SDAC降低了F.但对CL 12没有显着影响这些差异的原因不容易解释。之前有人提出,对于半衰期较长的药物,例如西酞普兰11与喹硫平12等半衰期较短的药物相比,SDAC更可能对CL产生影响我们发现SDAC对过量服用舍曲林的CL具有显着影响,并且对相对生物利用度(F没有影响,这与舍曲林具有长半衰期的事实一致。SDAC仍然可能影响两个F. 在大多数情况下,CL和CL会根据所讨论药物的PK特性而变化,而研究设计和数据的稀疏性在很多情况下可能不足以解开这些影响。

SDAC物之间施用1和4小时后过量,其类似于在过量的药物其他药物代谢动力学研究,其中SDAC很少1个小时内给予,通常在2和4小时后过量111415先前的研究发现,毒性作用,如以下文拉法辛过量发作的发病率29或延长与西酞普兰或依他普仑的QT间期的1316,可如果木炭被施用多于1个小时的过量以下被减小。类似地,在喹硫平过量存在用于益处的潜力当给出SDAC高达-过量后6小时12尽管目前的治疗指南只推荐过量的1个小时内使用SDAC的910,我们的调查结果增加对SDAC超出这个时候政府的进一步支持。然而,重要的是证明SDAC的使用也对舍曲林的药效学产生显着影响,例如降低5-羟色胺毒性。

已公布的舍曲林PK估计值仅适用于有限的单剂量或短期治疗研究。我们估计的大约76 l kg -1的V值类似于文献17中报道的值,我们对CL为1.9 l kg -1  h -1的估计与年轻男性(1.41 l h -1  kg - 的差异不同- 1 [±0.36])22由于舍曲林具有高度蛋白质结合而且V相对较大,表明大部分药物与循环外的组织结合,预计血液透析或血液灌流不可能除去大量药物。然而,舍曲林在过量服用时相对安全,没有显着的ECG变化,并且没有报道摄入舍曲林作为单一药剂的死亡。5-羟色胺毒性可能需要根据症状严重程度进行治疗。SDAC的使用可能有助于增加舍曲林的清除率并可能限制血清素过量的不良反应。


(责任编辑:活性炭网)
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