发布日期：2018-11-12 09:36 来源：活性炭网 作者：活性炭网 浏览数：
背景 活性炭通常用于管理过量或意外摄入药物。 该研究评估了活性炭对人类受试者中阿哌沙班暴露的影响。 方法 这是一项开放标签，三期治疗，三期，随机，交叉研究，单剂量阿哌沙
阿哌沙班是免费和凝血酶原酶结合的因子Xa的高度选择性的，有效的抑制剂[ 1，2 ]。阿哌沙班已被批准在多个国家的患者中预防中风和全身性栓塞的与非瓣膜性心房纤维性颤动[ 3，4 ]和血栓以下择膝关节或髋关节置换手术[ 5，6 ]。它也正在开发用于治疗急性症状性深静脉血栓形成[ 7 ]。虽然阿哌沙班出血并发症的风险低于心房颤动患者使用华法林的风险[ 4]，如果服用过量或意外摄入，所有抗凝剂都会引起出血的可能性。剂，例如鱼精蛋白，新鲜冷冻血浆，凝血酶原复合物浓缩物，和维生素K已被成功地用于逆转肝素衍生物和华法林[的抗凝作用8 - 12 ]。目前尚未就如何逆转新型口服抗凝剂如阿哌沙班，达比加群和利伐沙班的抗凝作用达成共识。因此，期望管理意外摄取或过量使用这些药剂的选择。鉴于新型口服抗凝剂是直接可逆抑制剂，通过减少吸收，增强消除或两者来限制全身暴露，可以降低其抗凝血作用。
活性炭吸附存在于胃肠（GI）道药物，减少了可用于吸收的药物的量进入全身循环[ 13 - 15 ]。它也可以通过中断的是直接排泄到从全身循环（再循环enteroenteric）肠道药物的重吸收或胆汁（肠肝循环）提高消除16 - 21 ]。在人类志愿者的研究中，对于过量有限暴露于许多不同的化学品以不同程度后最多4小时活性炭的给药，并能有效地与各种药物[治疗过量22，23]，包括地高辛，苯妥英，卡马西平，和醋氨酚[ 24，25 ]。然而，药物的化学特性与活性炭的最大吸附能力之间没有一致的关系[ 26 ]。
阿哌沙班被配制成速释片剂。阿哌沙班在口服给药后迅速吸收，通常在给药3小时内达到峰值血浆浓度（C max）。口服生物利用度约为50％，并且药代动力学（PK）在治疗剂量范围内是线性的。口服阿哌沙班的吸收似乎主要在小肠内[ 27 ]。食物和胃液pH值的变化对阿哌沙班曝光[无临床相关的影响28，29 ]。消除发生通过多种途径，包括代谢和肾和胆汁排泄，具有末端半衰期（Ť ½的大约12小时[）30，31]。在插管（BDC）胆管静脉内研究比格犬和大鼠已表明，直接肠排泄也可以在消除阿哌沙班[被卷入31 - 33 ]，并在狗中进一步研究已经表明，活性炭减少阿哌沙班的生物利用度，并且可以也有助于通过中断肠道内循环来消除[ 33 ]。本研究旨在评估活性炭对健康人受试者中阿哌沙班PK的影响。
这是一项在健康人类受试者中进行的单中心，开放标签，随机，三次治疗，三期交叉研究。给药的治疗如下：（A）阿哌沙班20mg（4个5mg片剂作为单剂量）; （B）阿哌沙班20mg，给药后2小时给予活性炭50g; （C）阿哌沙班20mg，给药后6小时给予50g活性炭。对于所有治疗，在最少10小时禁食后给予阿哌沙班。
本研究中使用的20mg剂量的阿哌沙班代表了临床试验中评估的剂量范围的高端，比目前批准的膝关节和髋关节置换手术（2.5 mg每日两次）的血栓预防剂量高几倍，并且心房颤动患者预防中风和全身性栓塞（每日2次，每次5毫克）。选择用于本研究的50g剂量的活性炭是治疗成人过量的标准[ 34 ]。木炭给药Actidose ®（Paddock Laboratories，Inc.，Minneapolis，MN，USA），50g活性炭和96g山梨糖醇在240mL水中的水悬浮液。选择阿哌沙班给药后2小时给予活性炭以证明阿哌沙班摄入后不久木炭的作用; 2小时类似于在急诊室中治疗过量之前经常流逝的时间范围。还选择6小时的给药后时间点用于施用活性炭以评估活性炭在大多数阿哌沙班吸收已经发生时是否有效。
将受试者随机分配至六种治疗序列之一，治疗之间的清除期至少为4天。根据计算机生成的方案进行随机化。在研究期间，受试者被要求留在临床设施中。
该研究方案经IntegReview伦理审查委员会（美国德克萨斯州奥斯汀市）批准，并遵守所有当地法规，赫尔辛基宣言和国际良好临床实践协调指南。
该研究招募了健康的男性和女性受试者（在病史，体格检查，12导联心电图[ECG]和临床实验室测定中定义为正常），年龄为18-45岁，体重指数为18 -32千克/米2。受试者在研究开始前提供书面知情同意书。
主要排除标准包括任何重要的慢性或急性内科疾病，任何异常出血或凝血功能障碍的病史或证据，颅内出血，一级亲属的任何异常出血或凝血功能障碍，任何影响吸收的胃肠相关疾病史阿哌沙班或以其他方式影响阿哌沙班PK，以及任何使用活性炭的禁忌症。如果受试者每天吸烟超过10支，不能或不愿意遵守研究的饮食要求，或者在整个研究过程中不能或不愿使用足够的避孕药，也会被排除在外。此外，如果怀孕或哺乳期间女性受试者被排除在外。
在用阿哌沙班给药之前立即用静脉穿刺或留置导管收集用于PK分析的血液样品，分别为0.5,1,1.5,2,2.5,3,4,6,6.5,8,10,12,18,24,36，剂量后48小时和72小时。在适用的情况下，在施用活性炭之前立即采取给药后2或6小时的血液样品。阿哌沙班血浆浓度使用Intertek Pharmaceutical Services（正式称为Alta Analytical Laboratory，El Dorado Hills，CA，USA）的经验证的液相色谱/大气压电离串联质谱法测定，定量下限为1 ng / mL 。质量控制样品中阿哌沙班的运行间和运行内变异性（以变异系数表示）分别≤5.58和≤7.54％，与标称浓度的偏差不超过±7.14％。阿哌沙班在人血浆中的稳定性在-20℃下建立至少864天，并且在该分析物稳定期内分析所有样品。为了计算PK参数，在第一次可测量浓度之前具有低于定量下限值的血浆浓度被视为零，并且在所有其他时间被视为缺失。
如果受试者在阿哌沙班给药（所有方案）的6小时内或在活性炭给药的30分钟内（方案B和C）经历呕吐，则将受试者排除在PK分析之外。阿哌沙班PK参数从血浆浓度对衍生使用菲尼克斯非房室方法时间数据®的WinNonlin ®，版本6.1（Pharsight公司，圣路易斯，MO，USA）。的Ç 最大值和时间以达到Ç 最大值（Ť 最大值）从实验观察而获得。使用对数线性血浆浓度 - 时间曲线的线性回归计算末期相速率常数（λ）。该Ť ½估计为ln2 /λ。使用线性向上，对数梯形梯度法则计算从时间0到最后可测量血浆浓度（AUC （0- T））的浓度 - 时间曲线下面积。从时间0到无穷大（AUC INF）的AUC 通过将AUC （0- T）和外推面积相加来计算，外推面积通过将最后预测浓度除以λ[ 35 ]确定。
安全性评估包括不良事件，临床实验室测试，生命体征测量，体格检查和12导联ECG。从自发报告收集不良事件 - 通过开放式询问，检查或评估受试者引发 - 并审查临床意义和与研究药物使用的关系。根据医学词典监管活动（MedDRA，版本14.0），所有不良事件均按系统器官类别，严重程度和首选术语编码。用于临床实验室测试的血液和尿液样品，包括血液学，血清化学和尿分析，在研究开始前一天和每个治疗期的第二天，以及在研究的出院或提前终止时进行筛选。在筛查时评估生命体征，在研究开始时，在施用每种阿哌沙班剂量之前，以及在研究终止时。在筛选，研究开始和研究出院时记录12导联ECG。研究者评估临床试验结果或生命体征的任何明显异常的临床意义。
样本大小未根据统计功效考虑因素确定。假设AUC INF和C max的对数正态分布，apixaban log（C max）的受试者内标准偏差为0.20 ，apixaban log（AUC）为0.19（文件数据，协议CV185033，Bristol-Myers Squibb公司），预计来自12名受试者的数据提供90％的置信度，即有和没有活性炭的阿哌沙班的几何平均比率分别在C max和AUC 的真实值的14和13％之内。
使用治疗，周期和序列作为固定效应和受试者内的测量作为重复测量，对ln（C max），ln（AUC （0- T））和ln（AUC INF）进行一般线性混合效应模型分析。。对对数尺度差异的点估计和90％置信区间（CI）进行取幂，以获得几何平均值和原始尺度上90％CI的比率的估计值。仅阿哌沙班是参考治疗。使用描述性统计总结PK参数; 提出了C max，AUC （0- T）和AUC INF的几何平均值和变异系数; 报告了T max的中位数，最小值和最大值; 并报告了平均值和标准偏差Ť ½。所有统计分析均使用SAS 9.1或更高版本（SAS Institute，Cary，NC，USA）进行。
该研究的临床阶段于2011年5月6日至17日进行; 招募了18名受试者，所有受试者均完成了研究。研究人群的人口统计学和基线特征如表1所示 。所有受试者均包括在安全性数据摘要中。5名受试者被排除在PK分析之外，因为在给予活性炭悬浮液后发生呕吐（4只接受阿哌沙班后2小时活性炭，1只接受阿哌沙班后6小时活性炭）。
人口统计和基线特征
| 特性 | 总体而言（n = 18） |
|---|---|
| 年龄（岁） | |
| 平均值（SD） | 31.8（8.3） |
| 范围 | 18-45 |
| 性别，n（％） | |
| 男 | 10（55.6） |
| 女 | 8（44.4） |
| 比赛，n（％） | |
| 白色 | 14（77.8） |
| 黑人或非裔美国人 | 4（22.2） |
| 高度（cm） | |
| 平均值（SD） | 169.4（14.6） |
| 范围 | 147.3-198.5 |
| 重量（kg） | |
| 平均值（SD） | 72.2（18.6） |
| 范围 | 51.4-111.1 |
| BMI（kg / m 2） | |
| 平均值（SD） | 24.7（2.7） |
| 范围 | 20.8-29.2 |
BMI体重指数，SD标准差
阿哌沙班的平均血浆浓度 - 时间曲线如图1所示 ; PK参数总结在表 2中。在单次口服20mg剂量后，阿哌沙班的平均血浆浓度可以在没有活性炭的情况下定量长达72小时，但在给药后2小时和6小时仅施用活性炭长达48小时（图 1）。活性炭对阿哌沙班的C max或T max没有影响，而AUC和T 1/2降低。当在2小时给药后施用活性炭时，阿哌沙班的暴露分别减少50％和28％（AUC INF的调整几何平均值的比率）0.496; 90％CI 0.450-0.547）和6小时（AUC INF的调整几何平均值的比率0.723; 90％CI 0.661-0.792）。在给药后2小时和6小时施用活性炭后，阿哌沙班（13.4小时）的平均T 1/2分别降至5.3和4.9小时。
使用线性（上图）和半对数（下图）量表，在给药后2和6小时单独使用阿哌沙班和使用活性炭的平均值（标准偏差）血浆浓度 - 时间曲线
Apixaban血浆药代动力学参数通过治疗
| 治疗 | ||||
|---|---|---|---|---|
|
阿 哌沙班单独20毫克 （n = 18） |
乙 阿哌沙班20毫克+活性炭2个小时后阿哌沙班 （Ñ = 14）一个 |
Ç 阿哌沙班20毫克+活性炭6个小时后阿哌沙班 （Ñ = 17）一个 |
调整几何平均值的比率 （90％CI）b |
|
| AUC （0- T）（ng·h / mL） | 4,080（27） | 2,007（30） | 2,954（32） | B vs A：0.503（0.456-0.554） |
| C vs A：0.737（0.674-0.806） | ||||
| AUC INF（ng·h / mL） | 4,185（26） | 2,034（30） | 2,976（32） | B vs A：0.496（0.450-0.547） |
| C vs A：0.723（0.661-0.792） | ||||
| C max（ng / mL） | 380（30） | 366（34） | 383（30） | B vs A：0.999（0.903-1.105） |
| C vs A：1.030（0.939-1.130） | ||||
| T max（h） | 2.5（1.0-4.0） | 2.5（1.5-2.5） | 2.5（1.5-4.0） | |
| Ť ½（H） | 13.4（5.1） | 5.3（1.1） | 4.9（1.2） | |
AUC （0- T），AUC INF和C max的几何平均值（％变异系数）。中位数（范围）Ť 最大。平均（SD），用于Ť ½
血浆浓度 - 时间曲线下的AUC （0-T）面积从零时间到最后观察到的浓度，血浆浓度 - 时间曲线下的AUC INF面积从零时间到无穷大，C max峰值血浆浓度，CI置信区间，SD标准偏差，Ť ½表观终末半衰期，Ť 最大时间ç 最大
a四名受试者被排除在治疗B的分析之外，一名受试者因呕吐而分析治疗C.
b使用一般线性混合效应模型估计结果
共有15名受试者在研究期间报告了102种不良事件，所有这些都通过研究完成得以解决。大多数报告的不良事件严重程度被认为是轻度（38.9％）或中度（44.4％）。由于不良事件，研究中没有退出。
总体而言，与单用阿哌沙班（16.7％）相比，更高比例的受试者报告在给药后2小时和6小时活性炭（分别为72.2和77.8％）后的不良事件。至少两名受试者（11.1％）报告的不良事件包括腹泻，恶心，腹痛或不适，呕吐，腹胀，e气，胃肠胀气，虚弱和口咽疼痛。所有其他不良事件均由一名受试者报告，包括在给药后2小时施用活性炭后发生的轻度牙龈出血并且未经治疗就解决。主要发生在含活性炭方案中的胃肠道疾病与活性炭的已知耐受性特征一致[ 34]。在给予活性炭后2小时内发生了8次呕吐中的7次。
在临床实验室结果，生命体征测量，体格检查结果或12导联ECG结果中未观察到临床上显着的实验室异常并且没有观察到明显的治疗相关趋势。
阿哌沙班的C max通常在给药后约3小时发生。因此，在阿哌沙班剂量给药后2小时给药时，预计活性炭会降低阿哌沙班的生物利用度。预计在给药后6小时施用活性炭不会产生显着影响，因为到那时预期阿哌沙班很大程度上是通过其初始吸收期。
该研究的结果证实，在阿哌沙班2小时后施用活性炭减少阿哌沙班暴露，阿哌沙班AUC INF减少50％证明。基于这些发现，活性炭可用于管理阿哌沙班过量或意外摄入。在给药后6小时施用活性炭后观察到的阿哌沙班暴露减少28％表明活性炭的作用可能是由于阿哌沙班生物利用度的降低而不是减少。此外，在减少Ť ½阿哌沙班在约13至约5小时时，在给药后2或6小时给予活性炭表明活性炭增加了胃肠道中阿哌沙班的消除。这些数据表明阿哌沙班可能在体循环和胃肠道之间经历一定程度的再循环，并且胃肠道中活性炭的存在中断了这种再循环，导致通过粪便增强阿哌沙班的消除。在木糖存在下明显增加的阿哌沙班的消除可能在除了过量使用阿哌沙班的高于期望的暴露之外的情况下是有用的。
由于人体中阿哌沙班的胆汁排泄有限，因此阿哌沙班的肠肝循环似乎不是一种可能的途径。从健康受试者收集胆汁抽吸物，给予单次口服20mg剂量的放射性标记的阿哌沙班[ 30 ]。在该研究中，在阿哌沙班给药后3小时开始收集胆汁，持续5小时，并且结束胆囊收缩素以确保完全排空胆囊。未改变的阿哌沙班的胆汁排泄占总回收放射性的不到3％，不到一半归因于阿哌沙班未改变。因此，这种有限的阿哌沙班量吸附到活性炭不会导致在阿哌沙班AUC的28％降低或较短Ť ½ 在阿哌沙班后6小时施用木炭后观察到。
或者，阿哌沙班可以进行肠内循环（即，从体循环直接排泄到肠中的药物的再吸收）。动物研究提供了enteroenteric回收的阿哌沙班的处置[参与支持31，33 ]。从BDC大鼠的粪便中回收阿哌沙班，并且静脉注射[ 14 C]阿哌沙班。在BDC大鼠和狗的粪便中分别发现约20-30％和40-50％的剂量。向BDC狗施用活性炭增加了粪便恢复和明显的全身清除，表明活性炭通过中断肠道内循环来防止阿哌沙班的重吸收[ 33]]。静脉注射阿哌沙班的BDC大鼠进行的一项类似研究显示口服活性炭后粪便恢复增加36％[ 33 ]。虽然阿哌沙班不是主要摄取转运蛋白的底物，但阿哌沙班是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）底物[ 36 ]。对大鼠的进一步研究表明，肠道外排转运蛋白P-gp和BCRP可能参与了阿哌沙班的肠道排泄。当在作为P-gp和BCRP抑制剂的GF-120918存在下给予BDC大鼠静脉注射阿哌沙班时，粪便恢复减少了34％[ 33 ]。
通过在胃肠道中吸附药物并防止吸收，活性炭减少了对人体中各种口服药物的全身暴露。然而，对于一些药物，要么经由胆汁或跨粘膜GI排泄到胃肠道，消除也增强，导致更短的半衰期在木炭的存在[ 16 - 19，37，38 ]。据推测，这是因为该药物木炭吸附创建增加的浓度梯度为排泄到胃肠道的内腔和/或因为被阻止的再吸收，任一个或这两者可以增加从身体[消除的速率18，19]。因此，在该研究中存在活性炭的阿哌沙班的半衰期降低与增加的胃肠道消除和/或减少的重吸收一致，导致从体内消除的速率增加。应当指出的是，含有山梨醇的活性炭产品，Actidose ®，在这个研究中使用，以改善这种健康志愿者人群活性炭制剂的适口性。不建议使用含活性炭的山梨糖醇产品，因为呕吐和误吸的风险增加[ 39 ]。
整个胃肠道吸收，导致吸收时间延长，是本研究结果的另一种可能解释。然而，根据评估阿哌沙班吸收区域差异潜力的研究结果，阿哌沙班似乎最容易被小肠上部吸收[ 27 ]。在该三向交叉研究中，口服施用单剂量的阿哌沙班2.5mg溶液，或通过Enterion TM胶囊递送至远端小肠或升结肠。与口服给药相比，当药物在远端小肠中释放时，阿哌沙班的C max和AUC （0- T）降低约60％; C 最大当阿哌沙班在升结肠中释放时，AUC （0- T）分别降低90％和84％[ 27 ]。这些结果表明阿哌沙班的相对生物利用度在远端胃肠道中显着降低; 因此，预计阿哌沙班对远端胃肠道活性炭的吸附不会对阿哌沙班的暴露产生显着影响[ 27 ]。
本研究的目的是评估活性炭对阿哌沙班暴露的影响。它的目的不是确定活性炭影响阿哌沙班处置的具体机制。因此，通过区室分析或其他建模方法评估这些数据，例如Friberg等人描述的方法。[ 40]和Isbister等。[ 41]，可以更全面地了解木炭对阿哌沙班生物利用度与清除率的影响。通过额外的临床研究可以进一步表征肠道再灌注在阿哌沙班处置中的作用; 例如，静脉注射放射性标记的阿哌沙班后对肠道恢复的评估。虽然活性炭对阿哌沙班暴露的影响从本研究的结果中显而易见，但其在阿哌沙班过量或其他需要减少阿哌沙班暴露的情况下的患者的有效性仍有待确定。在考虑潜在的治疗策略时，临床环境中遇到的其他因素，例如过量的大小或患者接受活性炭之前已经过的时间长度，可能是有影响的。
总之，在该研究中，阿哌沙班在健康受试者中具有良好的耐受性，大多数报告的不良事件与活性炭的已知不良事件概况一致[ 42 ]。在阿哌沙班摄入后长达6小时施用活性炭导致阿哌沙班暴露减少。活性炭似乎既降低了生物利用度又中断了阿哌沙班的肠道内循环，从而更快地消除了阿哌沙班。该研究的结果表明，活性炭给药可用于阿哌沙班过量的临床管理或其他需要减少阿哌沙班暴露的临床情况。
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