当前位置: 活性炭 > 活性炭百科 > 活性炭百科 >

【研究】活性炭对静脉和口服400 mg单剂量给予健康男性后莫西沙星药代动力学的影响

发布日期:2018-11-15 09:53 来源:活性炭网 作者:活性炭网 浏览数:

目标 通过给予活性炭评估肠肝循环循环对健康男性莫西沙星生物利用度的贡献程度,并评估活性炭给药在过量使用时降低莫西沙星全身浓度的效果。 方法 9名健康男性,平均年龄34岁(

去:

介绍

活性炭在临床实践中作为管理药物或化学过量的工具是重要的。肠内施用的化合物由于其大的表面和高的吸附能力而被有效地结合,从而防止从胃肠道的全身摄取。许多在健康受试者中的药代动力学研究中的已进行了评估药物过量[管理解毒剂的功效1 - 9 ]。

活性炭也被用于更好地理解氟喹诺酮的药代动力学。基于动物和体外数据,这些药物被发现经历跨上皮转运过程导致要么transintestinal消除或再循环[ 10 - 131516 ]已经显示这些药物的该跨上皮转运在人中发生在体内 [ 17 - 23]。木炭已被广泛用于阐明环丙沙星的肠内转运,环丙沙星主要通过活性肾脏消除排泄。理想情况下,健康受试者的质量平衡与肾脏消除受损患者的质量平衡的比较表明该药物经历了经肠道消除[ 17 ]。随后,给予活性炭的口服给药以阻止(重新)吸收作为单次静脉内输注给予健康受试者的环丙沙星。药物,18%显示出经历肠消除[ 1819 ]。木炭也被用作探针来预测氟喹诺酮代谢物[的药代动力学行为2425]。

莫西沙星目前在世界范围内用于治疗呼吸道感染,并且最近已获得住院患者的顺序静脉内和口服治疗的批准。它是第四代氟喹诺酮,与第三代药物相比,具有改善的抗革兰氏阳性球菌,需氧,厌氧,细胞内细菌和“非典型”生物如支原体衣原体的活性。其药代动力学特性的特征在于完全吸收,高生物利用度(约91%)和快速渗透到靶组织中。莫西沙星都经肾脏和肝脏既作为未改变的药物和代谢物的共轭[清除262830这允许每日一次口服给药,而不需要调整剂量在肾损伤或肝功能不全[ 2629 ]。

本研究旨在确定活性炭在过量使用时防止莫西沙星吸收的功效。此外,我们调查了药物经历再循环的假设。早期的研究表明这一点,也即沿着胃肠道莫西沙星的吸收特性可以由其它喹诺酮类[相差131416 ]。

去:

方法

主题

在收到关于该研究的详细信息后,招募了9名健康男性(平均年龄34岁,范围23-45岁,体重指数平均值±sd 26.5±2.9,范围21.7-30.8)。在该探索性试验中,至少6名受试者的样本量被认为足以准确地统计评估研究目标,假设对数转换后AUC的受试者内系数变化约为10%,这与之前的临床相对应药代动力学的经验[ 2830]。每个受试者均提供书面知情同意书,研究方案经独立伦理委员会(德国杜塞尔多夫北莱茵医学委员会)批准。该研究是根据1996年修订版(西萨默塞特)的赫尔辛基宣言(1964年),ICH GCP指南(良好临床实践指导说明)和德国药物法(AMG)进行的。

设计

该研究采用单中心,单剂量,随机,非盲,非替代控制,交叉设计。在禁食过夜后,受试者在不同场合接受以下给药方案:

  1. 400毫克莫西沙星IV作为1小时输注,
  2. 400mg莫西沙星IV作为1小时输注,口服活性炭(开始输注前5g,输注结束时5g,输注开始后2,4和8h 10g),
  3. 口服400mg莫西沙星口服活性炭(给药前15分钟和给药后2,4和8小时各10克)。

 

将三种处理分开至少1周的最小洗脱期。木炭给药的定时进行了优化,以在一段占(a)基于对药物[的吸收特性90%以上的全身药物暴露的莫西沙星延伸的相互作用1416 ],(b)中的预期通行时间约24小时的肠道中的木炭[ 32 ],和(c)数据显示1克木炭能够完全吸附400毫克莫西沙星。

血液和尿液取样

在施用莫西沙星(0小时)之前采集静脉血样,然后采用0.5,0.75,1,1.25,1.5,2,2.25,5.5,3,4,4.25,4.5,5,6,8,8.25,8.5给药后12,24,48,72和96小时测定血浆莫西沙星浓度。静脉血(3ml)中收集到NH 4 -heparinate涂覆的管,并且将样品在1600 5分钟收集15分钟内离心在5℃下。然后将血浆样品转移到聚丙烯管中,冷冻并储存在-20℃直至分析。

在给药前(空白)收集尿液,然后在给药后0-4,4-8,8-12,12-24,24-48,48-72和72-96小时收集尿液。记录每个尿液部分的体积,冷冻5ml等分试样并储存在-20℃直至分析。

莫西沙星的分析

通过验证的HPLC方法和荧光检测法测定莫西沙星的血浆和尿液浓度[ 27 ]。定量限为10μg升-1加入用已知浓度的药物(3mg l -1,0.5mg l - 1,30μgl- 1加入的空白血浆产生的质量控制样品,并与研究样品一起分析。血浆和尿液日间精密度(规格在整个工作范围内≤20%)分别为1.3%至5.4%和3.0%至5.1%。精确度(在整个工作范围内规格为90-110%)总是在血浆中为100.9-105.7%,在尿中为102.4-108.5%。

药代动力学分析

使用非房室方法计算药代动力学参数[ 31 ]。峰值浓度(max)和达到max的时间max)直接由个体血浆浓度时间曲线确定。AUC(单剂量施用外推至无穷大后的曲线下面积)测定基于血浆浓度时间曲线的上升部分中的线性梯形法则和下降部分中的对数线性梯形法则。λ Ž(表观终末对数线性处置速率常数),从对数血浆浓度的终端斜率导出vs时间档案。在使用不少于三个数据点对数据进行对数转换之后,通过线性回归分析获得1/2(表观终末半衰期)。通过将数据归一化为剂量和体重来计算AUC 范数max,范数平均停留时间(MRT)确定为AUMC / AUC,其中AUMC是浓度 - 时间曲线的第一时刻下的面积,其通过将时间和浓度的乘积积分从0到无穷大来确定。根据ss = CL×MRT(CL =静脉内给药后的剂量/ AUC)计算稳态下的分布容积排尿量不变的药物进入尿液(Ae ur还确定了肾清除率(从表达式计算的CL R包含图片,插图等的外部文件。对象名称为bcp0059-0536-mu1.jpg,其中n是最后数据点的时间)。

统计分析

假设对数正态分布数据分析AUC和max为了比较处理之间的药代动力学,使用方差分析(anova分析这些参数的对数,包括序列,受试者(序列),周期和治疗效果。基于这些分析,通过re计算比率'用木炭'和'PO用木炭处理'的比率的点估计(LS-Means)和探索性双侧90%置信区间, 'IV参考处理'相比较使用的个体内的标准偏差对数数据的-transformation anova

去:

结果

在参加本研究的9名受试者中,7名完成了所有治疗方案,2名受试者在施用莫西沙星之前退出。治疗耐受性良好,4名受试者仅报告了8例不良事件。在三种治疗的每一种中,两名受试者报告了治疗相关的不良事件。所有不良事件均轻度严重,与研究药物的关系被判定为“无”(高血压,咽炎,斑丘疹)或“不太可能”(两例头痛,耳痛/耳鸣)。治疗头痛(1×1000mg对乙酰氨基酚),皮疹(曲安奈德每日数次)和耳痛/耳鸣(Panotile®每天3×2滴)。所有不良事件完全解决。观察到一些轻微和短暂的实验室参数升高,但没有明显的发病模式或持续时间。这些变化要么已经存在,要么在随访期间发生,因此不被认为具有临床相关性。ECG研究显示在先前的研究中观察到QTc延长效应的数量级。研究药物对生命体征没有临床相关影响。

每个治疗组的血浆莫西沙星浓度时间曲线如图1所示,药代动力学参数总结在表1中。静脉内治疗后的血浆浓度通常可检测至少72小时,并且在大多数情况下用木炭口服给药至多48小时。活性炭的共同施用显着降低血浆浓度(IV> IV +木炭>> PO +木炭)。在所有三种治疗中,在末期可检测到血浆莫西沙星浓度的双相下降。由于缺乏超过48小时的血浆浓度数据,这在口服治疗期间不太明显。在木炭施用时(在剂量施用期间10g和在2,4和8h)可检测到这些图的形状没有明显差异。

 
包含图片,插图等的外部文件。对象名称为bcp0059-0536-f1.jpg
图1

单次400mg剂量给予莫西沙星的血浆浓度时间曲线,静脉内或口服给予和不给予木炭共同给药(几何平均值,SD)。A:400mg IV作为1小时输注,B:400mg IV作为1小时输注用木炭,C:400mg PO用木炭。400毫克静脉注射(▴); 400毫克静脉注射+木炭(□); 400毫克po +木炭(•)

表格1

单次口服400 mg药物与口服活性炭(combi PO),静脉注射(combi IV)和不含(mono IV)口服活性炭后,血浆和尿液中莫西沙星的药代动力学参数(n = 7,几何平均值/ SD,范围)

参数 单声道IV Combi IV Combi PO
AUC(mg l -1 h) 35.5 / 1.15(31.1-46.8) 28.5 / 1.13(25.3-35.8) 5.40 / 1.92(2.98-18.2)
AUC(0,12小时)(mg l -1h) 19.4 / 1.10(17.5-23.1) 16.9 / 1.08(15.92-19.2) 3.18 / 1.96(1.51-10.7)
max(mg l -1 3.38 / 1.22(2.71-4.13) 2.97 / 1.13(2.37-3.44) 0.618 / 2.07(0.211-1.84)
max (h) 1.00(0.75-1.50) 1.00(0.50-1.50) 0.75(0.50-1.25)
1 / 2,24 h(h) 10.7 / 1.10(9.0-11.7) 8.8 / 1.11(7.6-10.1) 9.6 / 1.09(8.9-11.5)
1 / 2,48 h(h) 11.6 / 1.11(10.0-14.0) 11.8 / 1.06(10.9-12.8) 10.8 / 1.12(9.5-13.2)
1 / 2,22 h(h) 12.6 / 1.10(11.7-15.5) 13.0 / 1.07(11.6-13.9) 11.2 / 1.16(9.6-13.8)
1/2(h) 14.3 / 1.18(11.7-17.5) 14.3 / 1.13(12.6-17.0) 11.2 / 1.16(9.58-13.8)
ss(l kg -1 2.01 / 1.14(1.55-2.32) 2.28 / 1.15(1.78-2.74)  
CL,CL / F(lh -1 11.3 / 1.15(8.54-12.9) 14.0 / 1.13(11.2-15.8) 74.1 / 1.92(21.9-134)
CL R(lh -1 3.07 / 1.19(2.43-3.84) 3.34 / 1.23(2.43-4.34) 3.48 / 1.16(2.78-4.15)
乌尔*(%) 27.5±5.5(18.8-34.6) 23.9±3.7(19.1-28.2) 6.1±5.7(2.27-18.5)
*算术平均值±SD。
中位数(r ange)

当与药物同时给予木炭时,静脉内施用莫西沙星的绝对生物利用度显着降低约20%(P <0.05),而在伴随口服给药后其降低约85%(P <0.05)(表2)。

表2

活性炭对静脉和口服莫西沙星在健康男性中的绝对生物利用度的影响(LS-比率(见图例),主要药代动力学参数AUC和C maxn = 7 的双侧90%置信区间

分析 参数 ñ 估计比率(LS-均值,%) 95%置信区间
莫西沙星 Combi PO / Mono IV AUC 7 15.4 9.6,25.0 *
    最大 7 18.5 11.9,28.7 *
  Combi IV / Mono IV 1 AUC 7 80.4 76.3,84.6 *
    最大 7 86.6 73.0,102.8

Combi PO = 400mg口服莫西沙星和40g活性炭,在给药前15分钟,给药后2,4和8小时分4份给予,Combi IV = 400mg静脉注射莫西沙星(1小时输注)和40g活性炭给予在开始输注前4小时,开始输注2,4和8小时后,Mono IV =用1小时以恒定速率输注400mg IV莫西沙星的参考治疗。

* P <0.05。
1仅根据两个IV期数据估算Combi IV / Mono IV。
去:

讨论

在该研究中,使用静脉内施用作为参考,在三臂交叉设计中研究了木炭共同施用对口服施用和静脉内输注单次400mg莫西沙星剂量后莫西沙星的药代动力学的影响。显示莫西沙星与1g活性炭完全结合的体外数据表明,推荐用于过量给药的40mg剂量应足以使用当前的研究设计量化其对莫西沙星药代动力学的影响。另外第四次口服对照治疗被认为是不必要的,因为已知莫西沙星具有高口服生物利用度(91%),并且所有相关参考数据可以从IV对照获得。

当在1小时静脉内输注400mg莫西沙星的过程中共同施用活性炭时,获得约80%的绝对生物利用度。这种暴露的减少可以通过将经历胃肠再循环的部分莫西沙星剂量吸附到活性炭上来解释,从而防止随后的再吸收。以前的工作已经表明,活性炭也阻断其它喹诺酮类[重吸收18 - 25 ]。本研究静脉治疗组的结果进一步支持了以前的临床前研究结果,表明莫西沙星和/或其代谢产物的胃肠循环发生[ 13 ]。

后者被阻断的程度与先前报道的环丙沙星相同[ 19 ]。鉴于莫西沙星的终末半衰期较长(约12小时环丙沙星 4小时),本研究中木炭给药的时间表旨在最大限度地提高其对莫西沙星生物利用度的影响。木炭给药的时间是为了覆盖莫西沙星的最大胃肠道更新期[ 28]。此外,考虑到莫西沙星也分泌到胃肠道的上部和下部并从胃肠道的上部和下部吸收,木炭的通过时间应该防止莫西沙星吸附到胃肠道中超过1天。由于90%的全身性药物暴露发生在36小时内,只有一小部分莫西沙星剂量仍然被排泄到胃肠道中,不会被吸附到活性炭上。这可以被认为是本研究设计的次要限制。未考虑给予较高的木炭剂量,因为相关的胃肠副作用风险增加(例如,便秘)。本研究中AUC和AUC(0,12 h)比值的比较强调了这一结论(见表1))。

活性炭是一种记录良好的标准化方法,用于临床管理药物或化学药物过量[ 6 ]。除少数例外(例如乙醇,氰化物)外,它可以阻止胃肠道中存在的几乎所有药物的吸收,而与其物理化学性质无关。由于其解毒功效取决于服用过量后何时以及服用多长时间,因此建议尽早给予活性炭。我们的研究结果表明,木炭可能被认为是莫西沙星过量用药的一种选择。因此,伴随施用40g活性炭和400mg口服莫西沙星导致几乎完全防止药物吸收。

在人类中,口服莫西沙星在4小时内被吸收[ 30 ],并且对于高达800毫克的剂量没有任何延迟吸收的迹象。目前的数据表明,通常用于治疗过量的木炭剂量足以用于莫西沙星。

总之,当单独静脉内或口服剂量或与活性炭组合施用时,莫西沙星是安全且耐受良好的。我们的研究结果表明,木炭可用于管理莫西沙星过量,并提示药物的胃肠循环的发生。


(责任编辑:活性炭网)
织梦二维码生成器
上一篇:【研究】舍曲林在过量使用时的药代动力学和活性炭的作用
下一篇:【知识】抗性淀粉对活性炭致小鼠便秘的预防作用
发表评论
请自觉遵守互联网相关的政策法规,严禁发布色情、暴力、反动的言论。
评价:
验证码: 点击我更换图片
最新评论